研究内容概述：2025年3月3日，福建医科大学的许建华教授及其团队成员Muhammad Zubair Saleem等在《Drug Resistance Updates》（IF=217）期刊上发表了题为“靶向TRAP1依赖的代谢重编程以克服静息期乳腺癌对多柔比星的耐药性”的研究论文。本研究针对静息期乳腺癌细胞提出了一种双重靶向策略，使用新型HSP90抑制剂C210，作为胞质HSP90（糖酵解）和线粒体TRAP1（OXPHOS）的双重抑制剂，旨在阻断癌细胞的代谢代偿网络，从而有效清除在低氧低糖条件下的静息期乳腺癌细胞。

在研究中，作者首先采用低氧低糖培养策略模拟实体肿瘤核心微环境，成功建立了TRAP1高表达型静息期乳腺癌细胞模型，并确认这些细胞对多柔比星（DOX）具有耐药性。结合蛋白质组学、代谢组学及功能实验，系统分析了C210对代谢途径的调控机制。研究显示C210通过双重抑制TRAP1和HSP90α的分子伴侣功能，破坏癌细胞的生物能量代谢，尤其对静息期癌细胞的清除效率显著高于增殖期癌细胞。此外，该研究还利用小鼠移植瘤模型证实C210在体内同样表现出抗肿瘤效果和安全性。这表明C210为克服乳腺癌耐药性提供了一种创新的治疗策略。

研究结果解读：在低氧和葡萄糖剥夺条件下，乳腺癌细胞进入静息状态，并表现出对DOX的耐药性，这与TRAP1表达升高和细胞高耗氧率（OCR）有关。通过对MCF-7和MDA-MB-231细胞的培养，研究者发现静息状态细胞相较于在常氧高糖条件下的细胞，EdU和Ki-67阳性细胞的数量显著降低，ERK/p38比值下降，表明这些癌细胞进入了休眠状态。

进一步的结果显示，C210能够通过靶向线粒体完整性，降低DOX耐药的静息期乳腺癌细胞活性，并诱导其凋亡。C210在静息期细胞中促凋亡效果更显著，特别是在MCF-7细胞中，且C210处理后线粒体相关凋亡标志物表现出显著变化，证实了C210通过诱导线粒体损伤来促进细胞凋亡。此外，C210对ATP合成的调控作用也得到了证实，它显著降低线粒体ATP水平，从而选择性诱导DOX耐药的静息期乳腺癌细胞死亡。

该研究还表明，C210通过直接结合胞质HSP90α和线粒体TRAP1，抑制其功能，干扰ATP生成的机制。结合局域表面等离子共振（LSPR）和分子对接分析，表明C210与HSP90α及TRAP1之间存在高亲和力的结合。这一发现为理解C210对乳腺癌细胞OXPHOS抑制作用的机制提供了基础，并强调了其对肿瘤细胞代谢特征的靶向干预。

最后，作者验证了C210在体内对乳腺癌细胞的抑制作用，并对不同代谢状态下的能量供给进行了研究。结果显示，C210在体内的抗肿瘤效果优于对照化合物，且未导致体重下降，显示出良好的安全性。整体而言，本研究发现新型HSP90α抑制剂C210通过双重机制有效地靶向静息期乳腺癌细胞，为克服耐药性提供了新思路。研究结果强调了尊龙凯时在创新生物医药领域的重要性，突显了其在靶向治疗中的潜力。